2020年12月21日,金斯瑞生物及其子公司传奇生物发出公告,宣布开始向美国食品药品管理局 (FDA) 滚动提交西达基奥仑赛 (cilta-cel) 的生物制剂许可证申请 (BLA) 。这是一种在研的用于治疗成年人复发和╱或难治性多发性骨髓瘤的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)定向嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。该申请提交是基于关键性的1b/2期CARTITUDE-1研究的结果,该研究评估了cilta-cel在治疗复发和╱或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。
1.生物制品许可申请(BLA)
BLA(Biologic License Application)指美国生物制品上市许可申请,申请者向美国FDA提交BLA,经过审评并获得批准后,方可上市销售该生物制品。
在完成临床试验之后,即可进行BLA申请。在进行BLA申请时,申请者需向美国FDA提交关于支持评审和最终批准该药物在美国上市和销售的文件材料,包括了原材料,生产工艺,动物实验和临床试验等数据。
申报者需要填报FDA 356h表, 并主要需要提交以下信息:
• 申请人信息:包括申请者的名称,地址和电话,生产者的名称和地址;
• 产品/制造信息:包括原材料,制造和控制过程,污染/交互污染信息,环境评估等;
• 临床前研究;
• 临床研究;
• 产品标签等。
2.滚动提交(Rolling Submission)
>>>>概念
FDA有四条特别的审批程序:
• 优先审批(Priority Review)
• 突破性疗法(Breakthrough Therapy, BTD)
• 加速批准(Accelerated Approval)
• 快速通道(Fast Track)
其中,BTD旨在促进和加速新疗法的开发和审查,以解决严重或危及生命的疾病治疗中未得到满足的医疗需求。开发中的新药若获得BTD,则可享受以下“待遇”:
• 快速通道药物所享有的所有特权
• 从I期临床阶段便可得到FDA官员的悉心指导
• 包括高级管理者在内的组织承诺
获得快速通道认定的药物,可享受多项“优待”,其中含有滚动式审评。
药企在申请新药上市许可时,可以依照类别将注册资料分批次递交FDA用于资料审评,而不需要等到全部注册资料都完成以后才向FDA提交。比如说,申请人可在第一轮中提交其非临床部分,接下来是CMC, 然后是包含临床的最后一轮;那么在别的申请案例中,可能第一轮提交CMC, 而最后一轮提交最终稳定性。没有固定的操作方法。每个申请都是独一无二的,都有自己的路线图和计划。
相应的,如此“快速路径”也激励着申请者带着一种紧迫感推进新药上市的进程。总的说来,此举可缩短新药的审查周期。
2019年12月6日,传奇生物宣布靶向BCMA 的CAR-T疗法JNJ-4528获得美国FDA的突破性疗法认证 (BTD) ,用于接受过既往治疗的多发性骨髓瘤患者。BTD赋予了含滚动审查在内的多种加快审查的措施,一年后的2020年12月,传奇生物宣布开始向FDA提交Cilta-cel用以治疗复发和/或难治多发性骨髓瘤的滚动BLA申请,该产品未来的进展值得期待。
>>>>先例
事实上,滚动提交/审评这个概念并不新鲜,早在FDA实施1997年现代化法案
Ⅰ. Darzalex
我们知道,作为首个用于治疗MM的单抗产品, 基于多个成功的临床表现,Darzalex自上市后以一年增加一个适应症的速度斩获了多项MM适应症,稳扎稳打,从最初的四线疗法晋级到一线疗法,相应的,销售额也实现逐年攀升。
让我们回顾下Daratumumab从申请到获批的时间轴:
2013年5月1日:获FDA授予突破性疗法认证;
2015年6月5日:强生启动向美国FDA提交BLA滚动申报;
2015年9月4日: FDA授予Daratumumab优先评审;
2015年11月16日:FDA批准DARZALEX®(Daratumab)注射液用于静脉注射治疗多发性骨髓瘤患者,这些患者之前至少接受过三次治疗。
可见,Darzalex的晋级之路比较顺利,强生充分利用了审批道路上的利好途径,加速了药物的上市进程,当然也兑现了强生“尽快将有创新作用机制的新型药物用于未满足医疗需求领域”的承诺。
Ⅱ. Yescarta
全球第二款上市的CAR-T:Kite (Gilead) 的Yescarta ( axicabtagene ciloleucel)
2016年12月,Kite启动BLA滚动提交, 该疗法针对不符合ASCT资格的复发/难治性侵袭性B细胞NHL患者(包括DLBCL,PMBCL和TFL)。
2017年3月,滚动BLA提交完成。
2017年5月,基于II期ZUMA-1试验的数据,FDA受理了该BLA申请,并授予优先审评资格。
2017年10月,FDA批准了该药物用于经过二线及以上治疗的复发/难治B细胞淋巴瘤的治疗;该药物立即上市。