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诱导抗肿瘤免疫的“火花塞”,杨勇教授谈溶瘤病毒

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  • 发布时间:2022-05-31
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杨 勇     中国药科大学基础医学与临床药学学院院长,新药安全评价研究中心主任

教授(二级),博士生导师,享受国务院政府特殊津贴专家。入选国家“万人计划”科技创新领军人才、“百千万工程国家级人才”和科技部“中青年科技创新领军人才”,被授予“有突出贡献中青年专家”称号。主要研究方向为肿瘤发病机制研究与新药创制,目前已在PNAS、Gut、Hepatology、Cancer Research等国际重要学术期刊发表SCI论文60余篇,申请发明专利数十项,其中已授权5项。

在2022年第二期江宁药谷学院的讲堂上,杨勇教授围绕溶瘤病毒研究现状、产品开发中重点考量因素等,做了题为《溶瘤病毒靶向性研究新进展》的报告。我们来听听他的观点——

以下为其报告主要内容:

溶瘤病毒研究现状

基于溶瘤病毒具有多重机制的优势,以及与免疫疗法联用的重大机遇,近年来,多家制药公司在国内外布局溶瘤病毒产品。截至2021年12月,全球共有4款溶瘤病毒获批上市,160余项临床试验正在开展。全球在研的溶瘤病毒种类多样,包括腺病毒、单纯疱疹病毒、呼肠孤病毒等。那么,具体选择何种病毒开展研究?如何设计联合疗法?临床指标和临床前的研究如何贯通?临床前安全性如何评价?上述问题在开展溶瘤病毒研究前需仔细考虑。


溶瘤病毒产品研究中的重点考量因素
摘自 Harrington K, et al. Nature reviews Drug discovery, 2019, 18(9): 689-706.

1. 病毒选择

开展溶瘤病毒研究首先需要确认病毒种类,不同类别的病毒各具特点。单纯疱疹病毒、腺病毒等DNA病毒基因操作成熟,临床经验丰富,约3/4的溶瘤病毒项目基于此类病毒。DNA病毒往往复制周期较长,扩散能力相对弱,机体内普遍存在预存免疫,给药方式以瘤内注射为主。RNA病毒包括呼肠孤病毒、柯萨奇病毒等,此类病毒基因操作难度较大,以天然病毒居多。其复制周期短,扩散能力强,部分可采用静脉注射。其次,选择病毒时要考虑病毒毒力和抗病毒手段,严防溶瘤病毒在临床引起感染,造成环境污染。

明确病毒种类后,可对病毒进行特异性改造,提高肿瘤靶向性。常见的改造策略包括:(1)肿瘤特异性启动子介导病毒关键复制基因表达;(2)利用肿瘤抗病毒反应缺陷实现靶向复制;(3)改造病毒结构蛋白实现肿瘤特异性感染;(4)整合miRNA靶向序列,实现肿瘤特异性复制。

2. 联合治疗

溶瘤病毒具有多重肿瘤杀伤机制,其诱导肿瘤免疫原性死亡的特征与免疫疗法格外契合。利用溶瘤病毒介导外源基因表达,与包括细胞治疗在内的多种免疫疗法联用,是当前的研究热点。溶瘤病毒介导的外源基因包括自杀基因、抗血管生成基因、免疫调节基因、肿瘤微环境调节基因和肿瘤新抗原等。简言之,可以把溶瘤病毒感染的肿瘤细胞看成一个“生物反应器”,在病毒复制过程中在细胞中产生多种调节蛋白,以放大其自身的功能。

CAR-T细胞疗法是近年来备受瞩目的疗法之一,其进军实体瘤治疗仍需攻克多个技术难点,其中之一是实体瘤缺乏合适的肿瘤特异性抗原。针对这一问题,杨勇教授团队首次提出“利用溶瘤腺病毒向肿瘤细胞递送CD19靶点,用于CAR-T细胞识别”这一概念,并建立了腺病毒打标签系统,即Adenovirus-Tagging System(ATS)。杨教授团队设计了一系列可实现肿瘤靶向表达CD19截短体标签的重组腺病毒,在体外介导泛癌种的高效标记,并与CD19 CAR-T细胞形成有效的免疫突触。在小鼠肝癌模型中,溶瘤型ATS与CAR-T细胞联用,使得88%以上小鼠的肿瘤完全消失,并显著延长其生存期。该研究成果于2020年发表于Cancer Letters。有意思的是,同年斯坦福大学、希望城团队也分别在Molecular Therapy-Oncolytics和Science Translation Medicine上发表了类似概念工作,共同开辟了溶瘤病毒靶向标记辅助CAR-T细胞治疗这一全新领域。其中,希望城团队的工作进一步证明这一策略可在免疫健全小鼠上激活内源性抗肿瘤免疫反应,进而取得更好的疗效。

杨教授谈到,“ATS+CAR-T”策略在免疫健全小鼠中疗效更佳、持续时间更久,一方面,CAR-T细胞对被标记肿瘤细胞的杀伤辅助了子代溶瘤病毒的释放,提升标记及溶瘤效率;另一方面,更重要的是,ATS通过介导肿瘤的局部免疫性死亡释放炎症因子,产生肿瘤新抗原,并促进CAR-T细胞及内源性T细胞、DC的浸润。两者相辅相成,形成正向闭环。“溶瘤病毒+CAR-T”策略可作为启动内源性抗肿瘤免疫的“火花塞”,在体内建立针对多靶点、具有记忆性的抗肿瘤免疫反应。


摘自 Tang X, et al. Cancer Letters 503 (2021) 69–74

 

3. 递送

溶瘤病毒的递送目前仍以瘤内注射为主,可绕过血液稀释、抗体中和,降低了脱靶风险及副作用。缺点在于对已经转移的肿瘤疗效欠佳,而且操作难度较大,需要经过培训的介入科医生才能开展临床研究,可能对患者造成一定的损伤。静脉给药操作简便,可达到转移灶及深层肿瘤,且临床适用性高,对患者的创伤比较小,依从性好。缺点在于病毒会被体循环稀释,到达肿瘤部位的溶瘤病毒数量相对较少,整体脱靶风险较高。近期报道的一项研究中将溶瘤病毒藏在CAR-T细胞中,躲避外周的清除。这一策略可实现静脉注射,并在肿瘤部位进行定点释放。

4. 临床检测指标和转化评价

在溶瘤病毒的转化评价方面,其已被正式纳入了基因治疗产品的非临床研究和评价的指导原则。国际上,ICH牵头在2019年成立了S12的专家工作组,2020年完成S12的技术文件草案。2021年11月份,国家局出台了《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则》。这样基因治疗产品包括溶瘤病毒在内的开发就有了依据。

作为科技部“十三五”重大新药创制专项细胞治疗产品非临床安全性评价研究平台,中国药科大学新药安全评价研究中心结合研究经验和指导原则,总结了溶瘤病毒的转化研究中较为重要的考量因素有二:

其一,在临床试验开始前,应在作用机制、有效剂量范围、量效关系、耐受剂量、毒性反应特征、种属差异、给药途径、适应症、拟用药人群等方面完成科学论证。

其二,根据非临床研究所提示的安全有效性特征,生物学作用和组织分布差异特点,基于现有的非临床数据(药代动力学、药理学和毒理学),选择合适的方式进行动物剂量与人体等效剂量的种属间换算,确定首次临床试验起始剂量。综合评估具体临床试验方案风险-获益。

报告最后,杨教授总结道:溶瘤病毒作为一个多功能的治疗平台,除直接溶瘤外,更多的是介导多种功能基因的表达,以实现杀伤、免疫调节等功能。更重要的是,溶瘤病毒可作为诱导抗肿瘤免疫的“火花塞”,与多种免疫疗法联合使用,产生“1+1>2”的效果。



【参考文献】

1. Tang, X., et al., Adenovirus-mediated specific tumor tagging facilitates CAR-T therapy against antigen-mismatched solid tumors. Cancer Lett, 2020. 487: p. 1-9.

2. Aalipour, A., et al., Viral Delivery of CAR Targets to Solid Tumors Enables Effective Cell Therapy. Mol Ther Oncolytics, 2020. 17: p. 232-240.

3. Park, A.K., et al., Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors. Sci Transl Med, 2020. 12(559).

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诱导抗肿瘤免疫的“火花塞”,杨勇教授谈溶瘤病毒

发布者:网站管理员 | 浏览数: | 更新时间:2022-05-31

 
杨 勇     中国药科大学基础医学与临床药学学院院长,新药安全评价研究中心主任

教授(二级),博士生导师,享受国务院政府特殊津贴专家。入选国家“万人计划”科技创新领军人才、“百千万工程国家级人才”和科技部“中青年科技创新领军人才”,被授予“有突出贡献中青年专家”称号。主要研究方向为肿瘤发病机制研究与新药创制,目前已在PNAS、Gut、Hepatology、Cancer Research等国际重要学术期刊发表SCI论文60余篇,申请发明专利数十项,其中已授权5项。

在2022年第二期江宁药谷学院的讲堂上,杨勇教授围绕溶瘤病毒研究现状、产品开发中重点考量因素等,做了题为《溶瘤病毒靶向性研究新进展》的报告。我们来听听他的观点——

以下为其报告主要内容:

溶瘤病毒研究现状

基于溶瘤病毒具有多重机制的优势,以及与免疫疗法联用的重大机遇,近年来,多家制药公司在国内外布局溶瘤病毒产品。截至2021年12月,全球共有4款溶瘤病毒获批上市,160余项临床试验正在开展。全球在研的溶瘤病毒种类多样,包括腺病毒、单纯疱疹病毒、呼肠孤病毒等。那么,具体选择何种病毒开展研究?如何设计联合疗法?临床指标和临床前的研究如何贯通?临床前安全性如何评价?上述问题在开展溶瘤病毒研究前需仔细考虑。


溶瘤病毒产品研究中的重点考量因素
摘自 Harrington K, et al. Nature reviews Drug discovery, 2019, 18(9): 689-706.

1. 病毒选择

开展溶瘤病毒研究首先需要确认病毒种类,不同类别的病毒各具特点。单纯疱疹病毒、腺病毒等DNA病毒基因操作成熟,临床经验丰富,约3/4的溶瘤病毒项目基于此类病毒。DNA病毒往往复制周期较长,扩散能力相对弱,机体内普遍存在预存免疫,给药方式以瘤内注射为主。RNA病毒包括呼肠孤病毒、柯萨奇病毒等,此类病毒基因操作难度较大,以天然病毒居多。其复制周期短,扩散能力强,部分可采用静脉注射。其次,选择病毒时要考虑病毒毒力和抗病毒手段,严防溶瘤病毒在临床引起感染,造成环境污染。

明确病毒种类后,可对病毒进行特异性改造,提高肿瘤靶向性。常见的改造策略包括:(1)肿瘤特异性启动子介导病毒关键复制基因表达;(2)利用肿瘤抗病毒反应缺陷实现靶向复制;(3)改造病毒结构蛋白实现肿瘤特异性感染;(4)整合miRNA靶向序列,实现肿瘤特异性复制。

2. 联合治疗

溶瘤病毒具有多重肿瘤杀伤机制,其诱导肿瘤免疫原性死亡的特征与免疫疗法格外契合。利用溶瘤病毒介导外源基因表达,与包括细胞治疗在内的多种免疫疗法联用,是当前的研究热点。溶瘤病毒介导的外源基因包括自杀基因、抗血管生成基因、免疫调节基因、肿瘤微环境调节基因和肿瘤新抗原等。简言之,可以把溶瘤病毒感染的肿瘤细胞看成一个“生物反应器”,在病毒复制过程中在细胞中产生多种调节蛋白,以放大其自身的功能。

CAR-T细胞疗法是近年来备受瞩目的疗法之一,其进军实体瘤治疗仍需攻克多个技术难点,其中之一是实体瘤缺乏合适的肿瘤特异性抗原。针对这一问题,杨勇教授团队首次提出“利用溶瘤腺病毒向肿瘤细胞递送CD19靶点,用于CAR-T细胞识别”这一概念,并建立了腺病毒打标签系统,即Adenovirus-Tagging System(ATS)。杨教授团队设计了一系列可实现肿瘤靶向表达CD19截短体标签的重组腺病毒,在体外介导泛癌种的高效标记,并与CD19 CAR-T细胞形成有效的免疫突触。在小鼠肝癌模型中,溶瘤型ATS与CAR-T细胞联用,使得88%以上小鼠的肿瘤完全消失,并显著延长其生存期。该研究成果于2020年发表于Cancer Letters。有意思的是,同年斯坦福大学、希望城团队也分别在Molecular Therapy-Oncolytics和Science Translation Medicine上发表了类似概念工作,共同开辟了溶瘤病毒靶向标记辅助CAR-T细胞治疗这一全新领域。其中,希望城团队的工作进一步证明这一策略可在免疫健全小鼠上激活内源性抗肿瘤免疫反应,进而取得更好的疗效。

杨教授谈到,“ATS+CAR-T”策略在免疫健全小鼠中疗效更佳、持续时间更久,一方面,CAR-T细胞对被标记肿瘤细胞的杀伤辅助了子代溶瘤病毒的释放,提升标记及溶瘤效率;另一方面,更重要的是,ATS通过介导肿瘤的局部免疫性死亡释放炎症因子,产生肿瘤新抗原,并促进CAR-T细胞及内源性T细胞、DC的浸润。两者相辅相成,形成正向闭环。“溶瘤病毒+CAR-T”策略可作为启动内源性抗肿瘤免疫的“火花塞”,在体内建立针对多靶点、具有记忆性的抗肿瘤免疫反应。


摘自 Tang X, et al. Cancer Letters 503 (2021) 69–74

 

3. 递送

溶瘤病毒的递送目前仍以瘤内注射为主,可绕过血液稀释、抗体中和,降低了脱靶风险及副作用。缺点在于对已经转移的肿瘤疗效欠佳,而且操作难度较大,需要经过培训的介入科医生才能开展临床研究,可能对患者造成一定的损伤。静脉给药操作简便,可达到转移灶及深层肿瘤,且临床适用性高,对患者的创伤比较小,依从性好。缺点在于病毒会被体循环稀释,到达肿瘤部位的溶瘤病毒数量相对较少,整体脱靶风险较高。近期报道的一项研究中将溶瘤病毒藏在CAR-T细胞中,躲避外周的清除。这一策略可实现静脉注射,并在肿瘤部位进行定点释放。

4. 临床检测指标和转化评价

在溶瘤病毒的转化评价方面,其已被正式纳入了基因治疗产品的非临床研究和评价的指导原则。国际上,ICH牵头在2019年成立了S12的专家工作组,2020年完成S12的技术文件草案。2021年11月份,国家局出台了《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则》。这样基因治疗产品包括溶瘤病毒在内的开发就有了依据。

作为科技部“十三五”重大新药创制专项细胞治疗产品非临床安全性评价研究平台,中国药科大学新药安全评价研究中心结合研究经验和指导原则,总结了溶瘤病毒的转化研究中较为重要的考量因素有二:

其一,在临床试验开始前,应在作用机制、有效剂量范围、量效关系、耐受剂量、毒性反应特征、种属差异、给药途径、适应症、拟用药人群等方面完成科学论证。

其二,根据非临床研究所提示的安全有效性特征,生物学作用和组织分布差异特点,基于现有的非临床数据(药代动力学、药理学和毒理学),选择合适的方式进行动物剂量与人体等效剂量的种属间换算,确定首次临床试验起始剂量。综合评估具体临床试验方案风险-获益。

报告最后,杨教授总结道:溶瘤病毒作为一个多功能的治疗平台,除直接溶瘤外,更多的是介导多种功能基因的表达,以实现杀伤、免疫调节等功能。更重要的是,溶瘤病毒可作为诱导抗肿瘤免疫的“火花塞”,与多种免疫疗法联合使用,产生“1+1>2”的效果。



【参考文献】

1. Tang, X., et al., Adenovirus-mediated specific tumor tagging facilitates CAR-T therapy against antigen-mismatched solid tumors. Cancer Lett, 2020. 487: p. 1-9.

2. Aalipour, A., et al., Viral Delivery of CAR Targets to Solid Tumors Enables Effective Cell Therapy. Mol Ther Oncolytics, 2020. 17: p. 232-240.

3. Park, A.K., et al., Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors. Sci Transl Med, 2020. 12(559).

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